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Un triple inhibiteur efficace chez le rat alcoolo-préférant…

> Yang AR et al.
Effects of the triple monoamine uptake inhibitor DOV 102,677 on alcohol-motivated responding and antidepressant activity in alcohol-preferring (P) rats
Alcohol Clin Exp Res 2011 ; Dec 7 :


Différentes études précliniques et cliniques ont suggéré qu’un déficit en monoamines, et notamment en dopamine et sérotonine, contribuait à l’étiopathogénie de l’addiction à l’alcool, ainsi qu’à la dépression. En 2011, O’Brien et al. ont mis en évidence qu’un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et/ou de la sérotonine bloque la consommation excessive et la rechute des rats alcoolo-dépendants. L’idée de combiner des traitements pharmacologiques ciblant différents systèmes de neurotransmission pour rechercher à améliorer leur l’efficacité n’est pas nouvelle, même si les bithérapies n’ont démontré jusqu’à présent qu’une efficacité modeste. L’un des problèmes réside par exemple dans le fait que les traitements peuvent avoir un effet opposé et donc se contrer au lieu d’aboutir à des effets additifs, voire de synergie.
Les auteurs de la présente étude ont recherché l’effet du DOV102,677 (1,56 à 50 mg/kg per os), un triple inhibiteur, qui bloque les transporteurs de la dopamine, la sérotonine et de la noradrénaline sur l’auto-administration opérante d’alcool 10 % (0,1 ml) dans une souche de rats alcoolo-préférants (P). La spécificité vis-à-vis de l’alcool a aussi été recherchée en testant l’effet du traitement sur l’auto-administration de sucre (saccharose 3 et 2 %). Le paradigme d’auto-administration opérante a consisté en l’utilisation d’un ratio fixe 4, c'est-à-dire que les rats devaient appuyer quatre fois sur le levier, dit actif (délivrant l’alcool), pour obtenir la solution d’éthanol 10 %. Le traitement a été réalisé 25 minutes avant de placer les animaux dans les chambres d’auto-administration pendant 30 minutes. Les auteurs ont aussi mesuré l’effet antidépresseur du produit dans l’expérience de la nage forcée. Dans ce test, l’animal est placé dans l’eau et le temps d’immobilité (résignation) est mesuré, ainsi que son temps passé à essayer d’échapper à ce stress (temps passé à nager, escalade des parois).
Les résultats montrent que le DOV102,677 bloque de manière dose-dépendante l’auto-administration opérante d’alcool mais pas celle de sucre chez les rats alcoolo-préférants. La molécule est efficace dès la dose de 6,25 mg/kg avec une réduction d’environ 59 % de la consommation, et une consommation réduite de 88 % à la dose la plus élevée (50 mg/kg). L’effet observé après 25 minutes n’est plus présent un jour et deux jours après le traitement. L’administration d’une seule dose (25 ou 50 mg/kg) du traitement 24 heures avant le test comportemental est suffisante pour induire une réduction de la consommation d’alcool jusqu’à 120 heures après le traitement. Enfin, le traitement a aussi diminué le temps d’immobilité dans le test de la nage forcée, indiquant ainsi que la molécule présente bien une potentialité d’antidépresseur. A noter que les rats P alcoolo-préférants présentent un comportement de type moins anxieux (temps d’immobilité moins important et temps passé à vouloir s’échapper plus long) que leurs témoins non alcoolo-préférants.
Dans l’ensemble, les résultats de cette étude démontrent un effet ample, durable et spécifique de l’inhibiteur triple sur la consommation d’alcool. Les auteurs proposent que les effets comportementaux observés, qui sont intéressants au niveau tant de la réduction de la consommation que de la dépression, indiquent que le produit pourrait trouver tout son intérêt dans le traitement de l’addiction et de la dépression. Son mécanisme d’action consisterait en la restauration des niveaux de transmission dopaminergique et noradrénergique.

Pr M. Naassila
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), INSERM ERI24, Amiens