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RASGRF2 impliqué dans la vulnérabilité des jeunes à consommer de l’alcool : un modulateur des effets récompensants de l’alcool et de l’activité des neurones dopaminergiques…

> Stacey D et al.
RASGRF2 regulates alcohol-induced reinforcement by influencing mesolimbic dopamine neuron activity
Proc Natl Acad Sci USA 2012 ; Dec 18 :


Les auteurs ont identifié récemment, grâce à une méta-analyse d’étude d’association génome entier (GWAS) et consommation d’alcool, un polymorphisme d’un seul nucléotide (SNP, le rs26907) du gène RASGRF2 codant le facteur 2 de libération des nucléotides guanyliques spécifique de la protéine ras. Ce facteur relaie l’activation calcium-dépendante de la voie de signalisation d’ERK. Il est intéressant de noter que le Ras-GRF2 se lierait à la sous-unité NR2A du récepteur NMDA et activerait différentes protéines kinases nécessaires au phénomène de potentialisation à long terme (PLT) dans l’hippocampe, phénomène à la base des processus de mémorisation et d’apprentissage. Dans la présente étude, les auteurs ont caractérisé le rôle de ce gène dans les phénotypes liés à l’alcool et la fonction dopaminergique mésolimbique chez la souris et les adolescents humains.
Les premiers résultats obtenus dans des lignées de souris alcoolo-préférantes (HAP1) ou non (LAP1) ont montré que l’expression du gène RASGRF2 (le nombre d’ARN messager) est augmentée dans le cerveau des souris alcoolo-préférantes, ce qui suggère que ce gène est impliqué dans les effets "renforçants" de l’alcool. Les auteurs ont ensuite utilisé des souris dont l’expression du gène RASGRF2 a été invalidée (souris knockout ou mutantes nulles : Rasgrf2-/-). Les résultats montrent que les souris n’exprimant plus ce récepteur présentent une très forte diminution de la consommation d’alcool (trois fois à la plus forte concentration de 12 %), ainsi qu’une diminution de la préférence envers la solution alcoolisée. Les auteurs ont bien vérifié que ces différences ne sont liées ni à une différence sensorielle en rapport au goût des solutions, ni à une différence de métabolisme de l’alcool, ni à une différence de sensibilité aux effets d’intoxication (effets hypnotiques de l’alcool).
Comme il a été déjà montré que la voie de signalisation en aval du Ras-GRF1 dans le striatum est impliquée dans les effets renforçants des drogues, les auteurs ont analysé la phosphorylation de ERK dans le noyau accumbens après administration d’alcool : ils n’ont pas observé de différence chez les souris knockout Rasgrf2-/-. Les auteurs ont ensuite mesuré le taux de dopamine extracellulaire toujours dans cette structure-clé de l’addiction, le noyau accumbens, avant et après administration d’alcool. Les résultats sont très intéressants car ils montrent que les souris knockout Rasgrf2-/- ont un taux de dopamine deux fois plus élevé que les souris témoins et, surtout, que l’administration d’alcool (2 g/kg), qui normalement augmente la libération de dopamine chez les témoins, n’induit pas d’augmentation chez les souris knockout Rasgrf2-/-. Des études électrophysiologiques ont ensuite permis d’établir que l’excitabilité des neurones dopaminergiques est réduite chez les souris knockout Rasgrf2-/-. D’autres études pharmacologiques plus poussées ont aussi démontré que ce déficit d’excitabilité est lié à une altération de phosphorylation de canaux potassiques de type A et ainsi à une augmentation du courant IA et une diminution de la fréquence de décharge des neurones.
La suite de l’étude a concerné des garçons adolescents de 14 ans recrutés pour le projet européen IMAGEN (plus de 600 jeunes) chez lesquels une tâche monétaire permettant de mesurer la sensibilité à une récompense a été utilisée et combinée à une analyse de neuro-imagerie fonctionnelle. Dans cette tâche, les sujets voient des indices (cues, trois formes différentes) qui leur indiquent qu’ils pourraient perdre ou gagner de l’argent (0, 2 ou 10 points) et attendent ensuite pendant une période variable, dite d’anticipation, et enfin répondent à un signal (carré blanc) présenté rapidement (en appuyant sur un bouton) pour essayer de gagner ou de perdre de l’argent. Les résultats montrent pendant la période d’anticipation de la récompense une plus forte activation de régions sous-corticales incluant le striatum ventral (noyau accumbens) et s’étendant à l’insula et les cortex préfrontal et pariétal ; pendant la phase de feed-back de la récompense, ces mêmes structures sont aussi activées avec en plus le gyrus cingulaire antérieur et le thalamus. Les auteurs ont ensuite analysé l’activation des structures cérébrales en fonction d’un haplotype contenant le polymorphisme RASGRF2 rs26907 et ont montré que ce polymorphisme est associé avec l’anticipation de la récompense et l’activation du striatum ventral gauche, du gyrus cingulaire antérieur et gyrus précentral. L’un des résultats majeurs est aussi l’association de ce polymorphisme avec le nombre d’épisodes de consommation d’alcool pendant la vie entière chez les jeunes âgés de 16 ans. Enfin, les auteurs ont mesuré l’expression du gène RASGFR2 dans le cortex préfrontal post-mortem de 41 sujets témoins et n’ont pas trouvé de différence en fonction du polymorphisme.
Au total, il semble clair que le RASGRF2 influence la sensibilité aux effets récompensants de l’alcool en modulant l’excitabilité des neurones dopaminergiques. Il influencerait l’activité du striatum ventral et contribuerait à un déficit de récompense qui augmenterait le risque de consommation d’alcool chez les adolescents. Il est dommage que les données comportementales relatives à la consommation d’alcool et au binge drinking ne sont pas détaillées et ne permettent pas du tout d’avoir une vision claire de l’impact de ce polymorphisme sur un phénotype précis.

Pr M. Naassila
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), INSERM ERI24, Amiens